摘 要

近年来，通过手性希夫碱镍配合物的不对称合成手性氨基酸不论在国内还是国外都是热点。手性氨基酸由于其重要的生理活性和独特的立体构型，被广泛的用于多类新药中，由这类氨基酸组成的多肽类药物具有适应性广、安全性高、疗效显著等优势。手性希夫碱镍配合物在应用于制备多种不同的高纯度对映体氨基酸有着重要的作用，所涉及到的反应类型有碳的烷基化反应、羟醛反应、曼尼希加成反应、suzuki偶联反应和迈克尔加成反应等。

本文先合成了甘氨酸希夫碱镍配合物，以此为前体物质，通过对1,1,1-三氟碘丁烷的亲核取代实现碳原子的烷基化，继而在酸性条件下脱除镍配合物得到相应的手性氨基酸。生成的手性氨基酸与9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯 (Fmoc-OSu) 反应，氨基上的一个氢被芴甲氧基羰基所取代得到最终产物。

关键词：甘氨酸希夫碱镍配合物；烷基化反应；1,1,1-三氟碘丁烷

The Synthesis of Chiral Ni(Ⅱ) Complexes

ABSTRACT

Recently, the asymmetric synthesis of chiral amino acids via Ni (Ⅱ) complexes of Schiff bases is known as a practical and generalized methodology. Chiral amino acids are used in many new drugs in a very wide range for their unique structures and outstanding medicinal properties. The pharmaceutical drugs being constituted of tailor-made amino acids have advantages of wide flexibility, high degree of safety and good efficiency. Chiral Ni (Ⅱ) complexes play an important role in preparing a variety of high pure enantiomeric amino acids. Alkyl halide alkylations, Suzuki reactions, Michael, Aldol, and Mannich addition reactions are commonly used in the process of preparing tailor-made amino acids.

In this context, the Ni(II) complexes of glycine-derived Schiff base was prepared firstly as a precursor. Then the complex underwent alkylation of 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane to afford the corresponding Ni-Glycine complex derived from 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane. Disassembly of the alkylation products was conducted in acidic condition with HCl in DEM and the target amino acids was obtained. Finally, N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)succinimide (Fmoc-OSu) was used to afford the final product via substitution reaction with the result amino acid at the amino group.

Keywords: Ni (Ⅱ) complexes of glycine Schiff bases; alkylation reactions; 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane

目 录

1 绪论 4

1.1 引言 4

1.2 甘氨酸希夫碱镍配合物的基本结构 4

1.3 由氨基酸希夫碱镍配合物不对称合成手性氨基酸 5

1.3.1 烷基化反应合成法 5

1.3.2 Aldol加成反应和Mannich反应合成法 9

1.3.3 Michael反应合成法 13

1.4 研究目的和意义 18

2 实验部分 18

2.1 主要试剂及仪器 18

2.2 总实验过程 19

2.2.1 第一步：脯氨酸衍生物86的合成 19

2.2.2 第二步：配体88的合成 20

2.2.3 第三步：镍配合物90的合成 21

2.2.4 第四步：烷基化产物91的合成 21

2.2.5 第五步：6,6,6-三氟己氨酸衍生物94的合成 23

3 结果与讨论 24

3.1 化合物的结构表征 24

3.2 讨论与结果 28

致谢 29

参考文献 29

1. 绪论
   1. 引言

不对称合成α-氨基酸在现今的有机合成领域是一个非常热门的研究方向，α-氨基酸在食品加工、健康护理等工业生产中起着重要作用，特别在药物和农业化学领域有相当大的需求，在目前这种供小于求的情况下，实现氨基酸的大规模生产将是行业未来的发展目标。因此，价格昂贵的特殊功能药品和迅速发展的新药研发在有机合成领域就引起了不对称合成氨基酸的方法学热潮。甘氨酸希夫碱衍生的过渡金属配合物为在甘氨酸的亚甲基上引入官能团构建了一个方便的平台，使甘氨酸的结构发生立体构型上的变化，从而得到我们所需要的手性氨基酸^[1]。在本文中，我们在考虑其结构稳定性和反应活性的基础上合成了相应的镍配合物， 最终得到相应的手性氨基酸。

• 1. 甘氨酸希夫碱镍配合物的基本结构

1983年有文献就报导了甘氨酸的铜配合物^[2]，使用(S)-2-[N(N’-苯基脯氨酰)氨基]-二苯甲酮作为手性配体。但是，进一步的研究发现相应的镍(Ⅱ)配合物（图1.1）在实际合成中有更高的稳定性和反应活性。该配合物容易制备，所需要的原料都相对容易得到且价格便宜，更重要的是，它能提供高纯度的对映体结构。该镍(Ⅱ)配合物呈红色，是晶体化合物。由晶体数据和理论计算表明苯基位于金属平面上方的化学结构处于一种低能量状态，而在该配合物中，苯基位于中心镍原子的上方，因此镍原子和苯基之间的相互作用比较弱，使得配合物的结构更加稳定并缩短了苯基所在的平面与镍原子所在平面之间的距离。